متوتروكسات به طور شایع برای درمان بیماریهایی چون پسوریازیس، كرون و به ویژه آرتریت روماتوئید به كار میرود. این دارو كه سمیت آن وابسته به دوز میباشد میتواند باعث سركوب مغز استخوان، ضایعات جلدی مخاطی، پنومونیت و سمیت كبدی شود. تجویز مكمل اسید فولیك بدون اینكه تأثیری روی نتیجه درمان داشته باشد باعث كاهش ضایعات جلدی مخاطی و خطر سركوب مغز استخوان میشود، ولی در پیشگیری از پنومونیت و سمیت كبدی آن مؤثر نیست.

درمان لوكمی با دوزهای بالای متوتروكسات با فیبروز شدید كبدی و سیروز و حتی در مواردی هپاتوسلولر كارسینوما همراهی دارد (استفاده از این دارو برای درمان پسوریازیس در ۲۵ %موارد منجر به فیبروز كبد و سیروز میشود).

امروزه عوارض كبدی بالینی جدی (مثل هیپرتانسیون پورت، نارسایی كبد و هپاتوسلولار كارسینوما) به دلیل بیماری كبدی ناشی از متوتروكسات نادر هستند. هر چند سمیت كبدی متوتروكسات با كاهش دوز آن و تجویز هفتگی (۵ تا ۱۵ میلیگرم در هفته) به جای تجویز روزانه تا حدی كنترل شده است، ولی با این حال به دلیل مصرف گسترده و طولانی مدت این دارو به خصوص در آرتریت روماتوئید شاهد موارد رو به گسترش از سمیت كبدی ناشی از مصرف این دارو هستیم كه در صورت بیتوجهی و نادیده گرفتن، میتواند منجر به سیروز و نارسایی كبد گردد.

گزارش بیمار اول:

مورد اول یك خانم ۷۲ ساله مبتلا به آرتریت روماتوئید از ۹ سال قبل بود كه برای بررسی آسیت حجیم، ادم و پتشی پورپورا در اندام تحتانی ارجاع شده بود. وی از ۶ سال قبل با ۱۰ میلیگرم در هفته متوتروكسات خوراكی تحت درمان بود است، ولی در طول این مدت تحت نظر نبوده و هیچگاه از نظر كبدی بررسی نشده بود. بیمار مكمل اسید فولیك مصرف نمیكرد و علائم درگیری ریوی و یا التهاب زبان و دهان نداشت.

یافته های بررسی بیمار عبارت بودند از پان سیتوپنی شدید، هیپربیلیروبینمی مستقیم، هیپوآلبومینمی، كه همگی بیانگر وجود سیروز و هایپرتانسیون پورت بودند. (به دلیل وجود آسیت، ترومبوسیتوپنی شدید و اختلال انعقادی پیشرفته امكان بیوپسی كبد برای اثبات هیستوپاتولوژیك سیروز، نبود.)

پروفایل آهن، سرولوپلاسمین و الكتروفورز پروتئینهای سرم انجام شد. ولی با این حال علت اختصاصی درگیری كبدی بیمار مشخص نشد. به دلیل اینكه بیمار عوامل خطر دیگری مانند مصرف الكل نداشت و داروی دیگری به جز متوتروكسات مصرف نمیكرد، برای بیمار سیروز ناشی از متوتروكسات مطرح شد.

آسپیراسیون و بیوپسی مغز استخوان كه برای بررسی پان سیتوپنی انجام شد، منطبق با سركوب مغز استخوان ناشی از متوتروكسات بود. لذا بیمار تحت درمان با ۳۰۰ میكروگرم GCSF با همراه  ۱۵میلیگرم لكوورین، ۱۰۰۰ میكروگرم B12 روزانه و آهن خوراكی قرار گرفت. بعد از یك هفته وضعیت سلولهای خونی بیمار بهتر شد و بیمار با درمانهای فوق همراه با لاكتولوز، دیورتیك و ایندرال مرخص شد.

گزارش بيمار دوم:

مورد دوم يك آقای۶۷ ساله با سابقه ۱۵ ساله پسوريازيس بود كه براي بررسی آسيت و ادم اندام تحتاني ارجاع شده بود. وی از ۸ سال قبل تحت درمان با ۱۰ میلیگرم در هفته متوتروكسات خوراكی قرار داشت. او مكمل اسید فولیك مصرف نمیكرد و علائم درگیری ریوی و یا التهاب زبان و دهان نداشت. بیمار در طول این مدت به طور منظم تحت نظر نبوده و در دو سال آخر از نظر كبدی بررسی نشده بود. نتایج بررسیها نشانگر وجود ترومبوسیتوپنی، هیپر بیلیروبینمی مستقیم، هیپوآلبومینمی و PT طولانی، اسپلنومگالی، اتساع ورید پورت، كبد كوچك با اكوی خشن و واریسهای پیشرفته مری بود (در این بیمار نیز مانند موارد اول به دلیل وجود آسیت، ترومبوسیتوپنی و اختلال انعقادی پیشرفته امكان بیوپسی كبد برای اثبات هیستوپاتولوژیك سیروز نبود.)

گزارش بیمار سوم:

بیمار سوم یك خانم ۵۷ ساله با سابقه ۳ سال آرتریت روماتوئید و مصرف متوتروكسات خوراكی ۱۵ میلیگرم در هفته بود كه برای بررسی علت افزایش آنزیمهای كبدی ارجاع شده بود. بیمار در این مدت تحت درمان مكمل اسید فولیك بوده و با بررسی آنزیمهای كبدی و سایر آزمایشات هر سه ماه از نظر وضعیت كبدی و سایر عوارض چك میشده است. بیمار شكایت خاصی نداشت و همچنانكه آمده است، غیر از آنزیمهای كبدی مختل، سایر بررسیها شامل وضعیت انعقادی، آلبومین، بیلیروبین سرم و سونوگرافی كبد و مجاری صفراوی طبیعی بود.

در این بیمار نیز مانند دو بیمار معـرفی شـده در بالا نتیجـه به دلیل اینكه بیمار عوامل خطر دیگری مانند مصرف الكل نداشت و داروی دیگری به جز متوتروكسات مصرف نمیكرد، برای بیمار هپاتیت ناشی از متوتروكسات مطرح شد، متوتروكسات قطع شد و بیمار پیگیری شد. در بررسیهای مكرر طی سه ماه بعد از قطع دارو آنزیمهای كبدی كاهش پیدا كرده و به محدوده ۴۰ تا ۴۵ رسیدند.

گزارش بیمار چهارم:

بیمار چهارم یك خانم ۳۷ ساله با سابقه ۶ ماهه درد مفاصل بود كه با تشخیص احتمالی آرتریت روماتوئید از ۴ ماه قبل تحت درمان متوتروكسات تزریقی ۲۵ میلیگرم در هفته بود. وی برای بررسی علت افزایش آنزیمهای كبدی ارجاع شده بود. از وضعیت كبد بیمار قبل از شروع متوتروكسات اطلاعاتی وجود نداشت. بیمار در این مدت تحت درمان با مكمل اسید فولیك نبوده و آنزیمهای كبدی وی كنترل نمیشده است. بیمار شكایت خاصی نداشت و غیر از آنزیمهای كبدی مختل، سایر بررسیها شامل INR ،آلبومین، بیلیروبین سرم و سونوگرافی كبد و مجاری صفراوی طبیعی بود.

در این بیمار نیز مانند سه بیمار معرفی شده، نتیجه منفی HCV RNA PCR ،HBS-Ag, HCV-Ab, ANA, AMA بوده و پروفایل آهن، سرولوپلاسمین و الكتروفورز پروتئینهای سرم نیز برای تشخیص علت افزایش آنزیمهای كبدی كمكی نكردند (بیوپسی كبد بیمار نشان دهنده هپاتیت مزمن بدون فیبروز قابل توجه و یا شواهد هپاتیت اتوایمیون بود. به دلیل اینكه بیمار عوامل خطر دیگری مانند مصرف الكل نداشت و داروی دیگری به جز متوتروكسات مصرف نمیكرد، برای بیمار هپاتیت ناشی از متوتروكسات مطرح شد. متوتروكسات قطع شد و بیمار پیگیری شد. در بررسیهای مكرر طی سه ماه بعد قطع دارو آنزیمهای كبدی كاهش پیدا كرده و به محدوده نرمال رسیدند.

چون آنزیمهای كبدی این بیمار بعد از قطع متوتروكسات نرمال شدند، به نظر نمیرسد كه هپاتیت B عامل افزایش آنزیمهای كبدی باشد. بنابراین میتوان قبول كرد كه هپاتیت B در این بیمار به عنوان یك بیماری زمینه ای مزمن كبد باعث افزایش خطر سمیت كبدی متوتروكسات شده است.

بحث:

مهمترین عوامل خطر سمیت كبدی متوتروكسات عبارتند از: دوز دارو، بیماری كبدی زمینهای و مصرف الكل. مدت زمان مصرف دارو، فاصله زمانی بین دوزها، دوز زیاد و مقدار كل داروی مصرف شده بر میزان خطر فیبروز كبد مؤثرند.

دوز تجمعی بیش از ۳ گرم از این دارو در ۲۰ %موارد باعث ايجاد تغييرات بافتی در كبد ميشود. با اين حال فيبروز پيشرفته فقط در ۳ %اين موارد ديده می شود ( در هر چهار بیمار معرفی شده اطلاعات معتبری از وضعیت كبد قبل از شروع درمان با متوتروكسات در دسترس نبود. هیچكدام از آنها چاق نبوده و الكل مصرف نمیكردند.)

اختلال تستهای بیوشیمی كبد در میان بیماران مصرف كننده متوتروكسات شایع میباشد. با این حال فیبروز پیشرفته كبدی گاهی در عدم وجود این اختلالات آزمایشگاهی نیز اتفاق میافتد.

با اینكه تهوع، استفراغ، خستگی و درد شكم از عوارض جانبی شایع متوتروكسات میباشند، اما بیماران دچار فیبروز پیشرفته كبدی ناشی از مصرف این دارو به طور معمول بی علامت هستند، مگر اینكه دچار عوارض نارسایی كبد و یا هیپرتانسیون پورت مانند خونریزی واریس مری شوند.

معاینه فیزیكی بیمار ممكن است هپاتومگالی، اسپلنومگالی و یا آسیت را آشكار كند. تستهای بیوشیمیایی كبد یا طبیعی هستند و یا ممكن است تغییرات غیراختصاصی نظیر افزایش خفیف ALT و گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز را نشان دهند. در موارد پیشرفته تر هیپوآلبومینمی ممكن است وجود داشته باشد اما افزایش بیلیروبین سرم و اختلالات انعقادی نادرند. ترومبوسیتوپنی ممكن است در بیماران سیروتیك دیده شود.

الگوی فیبروز كبد ناشی از متوتروكسات به صورت فیبروز پری سلولار است؛ این نوع فیبروز در استاتوهپاتیتیس الكلی و غیرالكلی نیز دیده میشود. بنابراین ممكن است این دارو باعث ایجاد استئوهپاتیتیس شود و یا استئوهپاتیتیس غیرالكلی زمینهای را بدتر كند. ( امروزه عوارض كبدی بالینی جدی مثل هیپرتانسیون پورت، نارسایی كبد و هپاتوسلولار كارسینوما) به دنبال بیماری كبدی ناشی از متوتروكسات نادرند.)

فیبروز شدید كبد كه معمولاً نتیجه مانیتور نكردن بیمار است، همیشه پیشرفت نمیكند، بلكه ممكن است با كاهش دوز و یا قطع دارو كاملاً بهبود یابد در مواردی كه آسیب خفیف كبدی ناشی از متوتروكسات وجود دارد پزشك میتواند با بیوپسی دورهای كبد (هر ۲ سال یك بار و یا زمانی كه دوز تجمعی دارو بیش از ۲ گرم شد) درباره ادامه و یا قطع این دارو تصمیم گیری كند. در مواردی كه خطر آسیب كبدی ناشی از متوتروكسات بالا باشد، نباید این دارو را تجویز كرد. تجویز متوتروكسات برای بیمارانی كه بیش از ۱۰۰ گرم الكل در هفته میخورند، ممنوع است قبل از شروع این دارو الكل باید قطع شود.

بیوپسی و بررسی هیستولوژی بافت كبد قبل از شروع درمان با متوتروكسات در همه بیماران ضروری نیست. بلكه فقط وقتی لازم است كه شواهد بیماری زمینه ای كبدی از قبیل تستهای بیوشیمیایی غیرطبیعی، سابقه مصرف الكل، شواهد بالینی مطرحكننده استاتوهپاتیتیس غیرالكلی و یا هپاتومگالی وجود داشته باشند.

انجام تستهای بیوشیمیایی كبد ۴ تا ۶ بار در سال برای مانیتور وضع كبد در بیماران دریافت كننده متوتروكسات توصیه شده است. اما به دلیل عدم حساسیت و ویژگی مناسب، تفسیر نتایج آنها با مشكلاتی همراه است. بالا بودن دائمی آنزیمهای AST و ALT ،كاهش سطح آلبومین سرم، پیدایش هپاتومگالی، دوز تجمعی بیش از ۲ تا ۴ گرم و طول دوره مصرف بیش از ۲ سال از اندیكاسیونهای بیوپسی كبد در طول دوره درمان با این دارو میباشند. (البته بعضی صاحب نظران دوز تجمعی بیش از ۵ گرم را آستانه لازم برای بیوپسی ذكر كردهاند). برای پیگیری بیماران از تستهای ارزیابی فیبروز مانند فیبرواسكن و فیبروتست كه غیرتهاجمی اند و در دسترس هستند نیز میتوان استفاده كرد.

نتیجه گیری:

سمیت كبدی متوتروكسات یك موضوع نظری نیست كه بتوان آن را نادیده گرفت. به دنبال تجویز طولانی مدت این دارو به طور وسیع در سوریازیس، كرون و به خصوص در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید گزارش موارد جدید این عارضه رو به افزایش است. دوز زیاد، سن بالا، مصرف الكل، نارسایی كلیوی و بیماری زمینهای كبد از عوامل خطر این عارضه هستند. انتخاب صحیح بیمار و بررسی وضعیت كبد قبل از شروع و در حین درمان میتواند در كاهش بروز این عارضه مؤثر باشد. برای پایش سمیت كبدی این دارو باید آنزیمهای كبدی به طور دورهای چك شوند. ولی چون گاهی تفسیر این آزمایشات مشكل است، در موارد خاصی بیوپسی كبد برای این منظور توصیه شده است.